CD47靶点再生“变数”。吉利德之后，又出现了一起停止研发事件。
(资料图)
8月10日，ALX Oncology在二季度财报中，宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。
与之前吉利德模糊的表示“due to futility”（由于徒劳）不同，ALX Oncology明确说是因为疗效不行。
CD47先驱相继折戟，让这一靶点的研发变数大幅增加。极端情况下，这或许意味着：CD47靶点的成药难度的确很大，药企仍需努力。
当然，危与机总是共存。吉利德、ALX Oncology的折戟也可能只是说明，在CD47成药性的探索过程中，两种核心路径出现了变数。
在这种情况下，CD47靶点的未来依然充满无限可能。
/ 01 /吉利德：第一个吃螃蟹的CD47抗体
CD47靶点难以成药的主要原因，是红细胞与药物的亲和力远远高于肿瘤细胞，导致血液毒性难以避免。为了解决这一难题，全球药企提出了诸多思路。
吉利德前途生变的Magrolimab，采用的是非常原始的一个路线：“惹不起，躲得起”。
大家知道，抗体的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因为二硫键数目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
这些不同亚型的抗体，在血浆中含量不同，功能并不一致，对红细胞的杀伤力也有所差异。总体来看，IgG4抗体似乎是能够最大程度上减少红细胞毒性的一种亚型。
也正因此，CD47领域的研发先驱大都选择IgG4抗体亚型。吉利德的Magrolimab，就是这个操作：
仅在IgG4抗体上去除了Fc端ADCC效应。
只是，目前来看，这个改造似乎不足以解决CD47抗体的血液毒性问题。
Magrolimab需要依靠费劲的“预激给药”方案来减少毒性问题。从过往的临床数据来看，虽然Magrolimab在一定程度上减少了贫血，但其血液毒性的表现依然让人揪心。同时，因为Magrolimab结合红细胞的特性而产生的“抗原沉没效应”又间接影响了其临床疗效。
抗体的改造并不成功，或许是吉利德停止Magrolimab与阿扎胞苷（AZA）联合治疗高危MDS（骨髓增生异常综合征）临床的核心原因。
/ 02 /ALX Oncology：放弃“杀伤力”不可取？
在如何避免红细胞毒性的探索中，ALX Oncology是另一路径的代表公司。
这类公司的想法更加直接，放弃CD47/SIRPα抗体（融合蛋白）的“杀伤力”，只要求它们发挥“开关”作用。
Ps：因为CD47与巨噬细胞表达的SIRPα结合，才能传递抑制信号。所以，切断CD47-SIRPα信号通路有两种，一是针对CD47，另一个是针对SIRPα。
抗体（融合蛋白）之所以能消灭表达目标靶点的细胞，与其身体上的“Fc域”有关。“Fc域”可以呼唤友军免疫细胞登场，对目标细胞进行“消杀”。
基于此，ALX Oncology选择让“Fc域”灭活。该公司设计的融合蛋白Evorpacept，便由灭活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白组成，针对肿瘤细胞上的CD47。
虽然Evorpacept可以同时结合肿瘤细胞和红细胞表面的蛋白，但是由于灭活Fc域的设计，因此不会伤害红细胞，同时也降低治疗肿瘤的效果。
据ALX Oncology 2018年在ASCO会议披露的数据，Evorpacept单药对于实体瘤的客观缓解率为0。也就是，该药物对患者没有疗效。
看到这里，你可能会疑惑，没有疗效，那么ALX Oncology的目的是什么呢？答案是，公司希望探索联合治疗的路径。
ALX Oncology的想法是，通过Evorpacept关闭肿瘤细胞“别吃我”的信号通路，让肿瘤细胞暴露的同时，结合其他抗肿瘤药物治疗，以起到更好的效果。
也正因此，ALX Oncology的临床，均是以联合疗法的形式进行，例如联合K药等。
当然，这一路径能否成功并不确定，只是一个未经临床验证的设想。如今ALX Oncology的遭遇，或许说明这一路径并非正确解决之道。
/ 03 /风云再起：其它路线仍有成功可能
从探索路径来说，吉利德、ALX Oncology的折戟，并不意味着CD47靶点的至暗时刻。因为，他们遇到的挫折，可能只是早期探索者遇到的无先例的挑战。不同公司的独特研发思路造就了不同的药物分子，显然，这些不同的药物分子在生物学上及临床安全性和疗效表现上大不相同。所以，个别早期研发的药物分子的临床表现不足以断论靶点的成败。
从这一点来看，其它路径的选手吸取早期CD47分子的教训而研发的新一代CD47分子依然拥有成功可能。目前，“通过更巧妙设计，降低CD47药物和红细胞结合能力”的选手仍在继续前进。
上文提及，CD47信号通路药物的研发难点，是容易与红细胞结合带来血液毒性。那么，是否存在特殊的抗体或融合蛋白分子，不会与红细胞结合呢？
理论上是存在的。
辉瑞收购的Trillium，就是这一路径探索的代表。
在SIRPα领域，海外生物科技公司Trillium发现了一种神奇的亚型——天然变体V2的Domain1，这一亚型可以结合肿瘤细胞表面的CD47，但不结合红细胞表面的CD47。
基于这一发现，Trillium开发了两款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。
两款药物的不同在于Fc亚型，TTI-621融合了IgG1亚型抗体片段，TTI-622融合了IgG4亚型片段。
目前来看，虽然TTI-621没能满足辉瑞的期待，但TTI-622仍是研发重点。在去年的JPM大会上，辉瑞对外界展示的面向未来的管线布局中，TTI-622是重要一员。今年3月份，TTI-622也是在国内首批临床试验；而在最新的二季度财报电话会议中，辉瑞更是强调TTI-622的临床正在继续推进。
既然SIRPα可以结合肿瘤细胞表面的CD47，而不结合红细胞表面的CD47，说明红细胞表面CD47与肿瘤细胞CD47存在着差异。那么，是否存在一种CD47抗体只结合肿瘤细胞，而不结合红细胞呢？答案依然是肯定的。
国内的生物科技公司天境生物，便通过反向筛选的方式，找到了来佐利单抗。
该抗体在保留促进吞噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，与正常红细胞上的结合十分微弱，以至于抗体本身不会引起红细胞凝集现象，这一特性可以最大限度减少抗体注射后带来贫血等副作用。
从来佐利单抗过往的临床数据来看，也证实了这一点：
来佐利单抗不存在抗原沉没效应，也不需要预激给药，在基线疾病情况比较差的患者群体中（74%患者治疗前基线贫血≥3级，51%患者基线血小板减少≥3级；45%患者基线中性粒细胞减少≥3级）耐受性依然非常好，剂量上到30mg/kg的情况下，副作用与AZA单药治疗相当。
并且，来佐利单抗也取得了不错的治疗效果。在治疗6个月的时候，患者的客观缓解率达到86.7%，效果更好的完全缓解率指标更是增加至40.0%。
根据天境生物表述，来佐利单抗针对MDS适应症的中国3期注册临床试验，在今年4月份就已经完成首例患者给药。
很显然，这一路径的选手，还在继续前进。
/ 04 /总结
在创新药领域，最大的确定性就是不确定性。CD47靶点的研发，或许给了我们更多感触。实际上，除了上文提及的解题思路，还有其它解决之道。例如，CD47双抗的研发如火如荼，并且设计思路极其丰富。
某种程度上，如今部分早期选手的出局，可能给后来者带来了更多机会。只是，谁能抓住这一机会还不得而知。CD47药物未来的方向往哪里走，我们还需要等待更多的数据。
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